创新体系解研发难题 创制新药以造福人类——记2024年度吴阶平医药创新奖获奖者杨胜勇

杨胜勇是一位德才兼备的优秀药物化学科学家，他治学严谨，勇于创新。围绕国家重大需求，长期深耕在新药研发领域，致力于药物分子设计新方法以及小分子靶向药物的研发。建立了一套完整的基于药效团模型的药物分子从头设计方法体系，发展了基于深度学习的全新药物分子生成模型，显著提高了先导化合物的发现效率和成功率，取得了具有国际重要影响的系统性创新成果，以第一发明人研发的5个1.1类创新药正在开展临床试验，为我国新药创制和推动药物化学、化学生物学等学科的交叉融合作出了突出贡献。已发表学术论文275篇，其中以通信作者（含共同）在Science、Nature Microbiology、Nature Machine Intelligence、Nature Chemical Biology、Nature Communications、PNAS等期刊发表SCI论文113篇，他引10638次。合著学术专著2部，译著1部。获发明专利58项，其中国际专利15项；获软件著作权10项。研究工作被Science News、The Medical News报道，并得到诺贝尔化学奖获得者Kobilka和Warshel等学者的证实或重点引用；其研究成果被知名学者写入本领域52本学术专著中。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学奖一等奖，以及有突出贡献中青年专家、新基石研究员等奖项和荣誉，其领衔的“基于人工智能和结构生物学的小分子靶向药物发现”团队获得国家创新研究群体科学基金支持。

一、聚焦难题创新方法

创新药物研发面临前所未有的成本高、周期长等挑战，如何从浩瀚的未知化合物空间中快速、精准地发现全新结构的先导化合物或候选药物，是创新药物研发中急于破解的难题，也是一项亟待解决的关键科学问题。

针对挑战和尚未解决的关键科学难题，杨胜勇率先建立了一套完整的基于药效团模型的药物分子从头设计方法体系，它包括：基于药效团模型的药物分子从头设计算法（PhDD），基于逆向合成的化合物可合成性评价算法（RASA），基于机器学习的配体-受体相互作用打分函数方法（ID-Score），基于支持向量机的药代动力学性质和毒性预测系统(SCADMET)，以及基于结构的先导优化算法(LEADOPT)等。这些方法已被多家国际大型制药公司或学术研究机构使用，部分方法已被国外多个大学用作本科生药物化学课程的教学内容。杨胜勇领衔的“基于药效团模型的原创小分子靶向药物发现”项目，荣获2018年国家自然科学奖二等奖。

近年来，快速发展的AI技术在图形图像、自然语言处理以及蛋白质结构预测等领域取得了巨大的成功。然而，由于药物研发应用场景的特殊性，现有的AI算法并不完全适合于药物发现，导致基于AI的药物分子设计准确度较低。为此，杨胜勇独辟蹊径，突破传统思路，针对现有AI算法在药物研发应用场景时遇到的“小样本” “难以获得新骨架活性分子”等关键难题，建立了基于矢量神经元的新型胶囊神经网络模型Drug_CapsNet，以及基于分布学习和条件循环神经网络的全新药物分子生成模型GDL_cRNN。由GDL_cRNN直接生成获得的受体相互作用蛋白激酶（RIPK）1抑制剂RI-962，展现出高活性和选择性、并具有良好的药代动力学（PK）性质。该化合物直接由AI生成，未经任何人为结构修饰。该结果在Nature Communications发表。被药物化学家Lavecchia作为“早期药物发现的成功案例”写入其著作《Applications of Generative AI》中。

药物发现受物理、化学、生物、药学、医学等多维知识和原理的制约，传统纯数据驱动AI算法无法学习到这些知识/原理的约束，也是导致现有AI药物分子设计准确度低的重要原因。为此，杨胜勇进一步发展了一种基于数据/知识双驱动和自回归流的全新分子生成模型PocketFlow。该模型深度融合化学知识，避免了传统纯数据驱动AI算法的缺陷。将PocketFlow应用于2个表观遗传调控靶标HAT1和YTHDC1，成功地从头生成了具有生物活性的分子。欧洲科学院院士、剑桥大学生物科学委员会主席Blundell称赞该方法“是为数极少的经实验验证的分子生成模型案例”，相关研究发表于Nature Machine Intelligence。

此外，靶蛋白柔性及其复杂的动态调控机制是药物分子设计中面临的重大挑战。为此，杨胜勇建立了基于增强采样分子动力学模拟的自由能面计算方法，为阐明靶蛋白动态调控机制、发现潜在活性位点提供了重要工具。利用上述新方法，他系统阐明了大麻素受体CB1的动态调控机制，首次发现跨膜螺旋2在其活化和变构调节中发挥了关键作用，颠覆了人们的传统认知。基于已发现的变构调节新机制，进而通过设计、合成并最终获得了一种新型高活性、选择性变构调节剂。研究结果被诺贝尔化学奖获得者Kobilka在其后续的进一步研究中证实。杨胜勇的这一创新成果丰富了G蛋白偶联受体（GPCR）活化和变构调节机制的认知，为解决靶向大麻素受体药物的成瘾性问题奠定了理论基础，相关成果已在Nature Chemical Biology发表。

二、踔厉奋发创制新药

杨胜勇围绕国家重大需求，持续开展创新药物研究。他利用上述建立的新方法和发现的新机制，开展了原创小分子靶向药物的研究，以第一发明人研发出的5个1.1类创新药正在进行临床试验。

他利用自主建立的药物分子生成模型、针对细胞程序性坏死调控关键蛋白RIPK1，获得了高活性和选择性抑制剂RI-962。在此基础上，通过进一步的成药性优化，获得了1.1类创新药ORIC-1940，该候选药物在动物噬血细胞综合征模型上显示出很好的疗效。目前已获国家药监局药物临床试验批准通知书。

杨胜勇还研发了可透过血脑屏障的细胞铁死亡抑制剂，用于治疗脑卒中，获得了具有自主知识产权的1.1类创新药DA414。该化合物在脑卒中动物模型上显示了显著优于已上市药物的治疗效果。美国国家癌症研究院杰出研究员奖获得者Marnett随后进行了跟踪研究；国际著名药物化学家、比利时皇家医学科学院院士Augustyns进行了重点引用，并将DA414列为代表性铁死亡的抑制剂，目前正在开展临床试验。

杨胜勇还研发了新一代可克服耐药的广谱抗新冠病毒候选新药、抗三阴性乳腺癌候选新药，以及治疗急性髓性白血病候选新药等，这些药物目前均已进入临床试验。此外，杨胜勇针对肿瘤、免疫性疾病和神经精神系统疾病等研发的多个原创药物，目前已进入临床前研究。