曹广文教授：我在美国德克萨斯州休斯顿的两所大学从事博士后训练，1999年4月～2000年3月在德克萨斯大学MD Anderson肿瘤中心，2000年3月～2002年10月在Baylor医学院（Baylor College of Medicine，BCM）。令我印象深刻的事情就是我Baylor医学院导师Timothy C. Thompson教授严谨的治学作风和孜孜不倦的科学探索精神，以及医学院学术交流的普遍性和开放性。BCM各个学科之间合作非常多，学科主任之间达成合作，作为学生就可以到对方实验室工作。我在BCM很长一段时间并不是在导师位于Scott泌尿系的实验室，而是在遗传学家Allan Bradley教授的实验室从事遗传学工作。这些有益经验对我回国后主持学科工作大有裨益。主要体现在以下三个方面：1）学科带头人必须深入研究一线，对研究数据反复核实后，才能发表，坚决杜绝数据不准确甚至造假等问题的发生；2）选准并坚持一个方向不动摇，尽量不为了发表文章、申请基金而赶时髦换方向；3）学术交流要公开、轻松，欢迎各路人马参加，每次学术活动组织者都有一个主题，无论职位高低人人都有平等的发言权，学术民主很重要。

乙肝病毒感染导致的原发性肝癌的防治难点有哪些？

曹广文教授：原发性肝癌居中国恶性肿瘤死亡原因的第二位，居65岁以下男性人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。中国原发性肝癌中起源于肝细胞的肝细胞癌（HCC）占93%。HBV导致的HCC（HBV-HCC）占全部HCC的84.4%。HBV-HCC不但在中国大陆、中国台湾，而且在世界各地的华人群体造成了沉重的疾病负担。由于原发性肝癌进展迅速，发现时往往处于中晚期，手术切除和肝移植是主要治疗手段，但是很容易术后复发，3年复发率超过55%，5年复发率超过70%。该病在我国的防治重点和难点是确定何种HBV慢性感染者将发生原发性肝癌，并在发病之前5年采取针对病因的干预，包括抗病毒治疗、抗炎治疗等针对性措施以预防原发性肝癌的发生。早期接种乙肝疫苗、规范经皮穿刺等行为以避免HBV感染和早期治疗乙型肝炎等一级预防措施是防治我国原发性肝癌的关键所在。此外，避免食用发霉的玉米和花生等被黄曲霉菌污染的食物，避免食用被肝吸虫污染淡水鱼生等食物，经常体育运动以避免代谢综合征（肥胖、高血压、糖尿病），也可以有效预防原发性肝癌的发生。对原发性肝癌来说，积极预防的作用要远大于治疗，即 “1盎司的预防等同于1磅的治疗”，有利于解决病痛、降低社会成本。

请简单介绍一下，您和团队在研究乙型肝炎病毒的致癌机制时，遇到了哪些难点？又是如何攻关的？

曹广文教授：研究HBV致癌机制最大的难点是没有能反映HBV在人体肝细胞中致癌真实过程的细胞模型和动物模型，导致HBV致癌机制研究非常缓慢。我们团队根据中国感染HBV人群基数大、HBV致癌“三阶段：肝炎-肝硬化-肝癌”过程中各个节点病例丰富的优势，开展了大规模流行病学研究：首先应用流行病学现况，研究明确中国HBV基因型/亚型的人群分布和各亚型HBV变异特点；然后病例-对照研究确定与HBV致癌“三阶段各节点肝病相关的HBV进化特征和遗传特点；再后通过流行病学队列研究确定HBV变异（进化）、病毒复制水平是HCC发生的独立病因因素和不良预后的独立危险指标；最后，通过实验流行病学确定抗病毒治疗不但可以消除HBV变异对HCC发生的促进作用，还能显著延长HBV-HCC术后生存，显著降低术后复发。在通过流行病学研究后，我们研究团队应用能够模拟HBV早期感染整合致癌的“睡美人转座子”动物模型，揭示了变异型HBV基因能够显著促进HCC的发生，并通过诱导PAI-1等重要机制促进肿瘤微环境的形成，后者对变异细胞炎-癌转化发挥促进作用。同样类似的结果在细胞模型中也能重复。因此，流行病学方法在阐明HBV主要致癌过程和提出“癌症进化发育学”中的作用是巨大的，是起决定作用的。

上述研究取得了哪些成果？临床意义有哪些？

曹广文教授：我们关于HBV致癌研究主要在以下三个方面取得了科研进展：1）揭示了HBV变异与免疫遗传在HCC发生发展中的新机制：首次阐明了中国大陆地区HBV主要亚型为C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%）；发现HBV B2致急性乙肝能力是C2的2.59倍，而C2所致急性乙肝慢性化发生率是B2的6.97倍；C2致肝硬化的能力是B2的2.3倍；C2致癌能力是B2的4倍。揭示了HBV致癌“三阶段”中各阶段的各亚型HBV变异规律，发现了66种未被报道的HCC相关HBV核心启动子区变异；外发现周血HBV高危变异不但促进HCC的发生，而且促进HCC术后复发；揭示了HBV致癌过程中一个重要进化特征- “末路进化”特征；发现人类遗传易感性通过调控免疫功能，参与HBV变异的免疫选择，并与HBV变异协同促癌；建立了预测HCC发生的HBV变异和复制指标体系和高危HBV变异的联合检测技术，可提前6年预知HBV-HCC发生，为界定高危HBV感染者以开展特异性防治HCC奠定了基础。2）发现了癌症进化发育某些内在规律，首创了“癌症进化发育学”理论。3）阐明了中国肝癌的流行特征，建立了特异防治技术：证实原发性肝癌居中国65岁以下男性癌症死亡原因之首；和其他肿瘤相反，40～64岁人群肝癌死亡率超过64岁以上人群；中国HCC占原发性肝癌的93.0%，HCC患者中84.4% HBV阳性；32%男性和9%女性HBV慢性感染者在75岁之前发生HCC；HBV后HCC比丙肝后HCC早发12年，预后更差。抗HBV治疗5年可使携带HBV变异的高危HBV感染者HCC发病率降低78.0%、使术后4年生存率提高了82.3%。该发现可以“投入产出比”最合适的代价，避免我国至少1000万HBV感染者在75岁之前死于HCC，同时避免大规模抗病毒药物使用带来的耐药问题。

您所提出的“癌症进化发育学”理论是什么？对于造福癌症患者有哪些意义？

曹广文教授：我们结合HBV致癌系列研究结果，整合了国内外肿瘤学研究碎片化证据，在2014年首次在国际上提出“癌症进化发育学” 理论体系，并于2017年主编出版了首部《癌症进化发育学》著作（120万字，于2018年获得第15届上海市图书奖一等奖，是当年获得此奖的唯一医学著作）。所谓“进化发育学”的提出，是源于对胚胎发育过程观察：动物胚胎发育过程虽然需时不同（小鼠28天、人10个月），但是胚胎发育过程演绎了自寒武纪生物大爆发以来6.5亿年的物种进化过程：由单细胞生物到多细胞生物，由水生到陆生的过程。这个过程不但在形态学方面，更是在保守基因层面，因此我将“进化”和“发育”者两个迥异的概念联系在一起，起名为进化发育学。癌症的发生发展经历“变异-选择-适应”的进化过程，变异细胞在肿瘤微环境中发生逆向发育，即已经分化的细胞向未分化方向发展。癌症进化发育学（Cancer Evo-Dev）的基本理论框架是慢性炎症介质如白细胞介素6（IL-6）等通过反式激活APOBEC3B等促变异酶启动子、反式抑制UNG等变异修复酶的增强子活性，导致APOBEC3B-UNG之间平衡失调，促进体细胞变异；炎症分子通过肿瘤相关成纤维细胞等形成免疫抑制性肿瘤微环境，促进变异细胞去分化、逆向干细胞方向发育，发展成癌细胞并促进转移。对HBV-HCC而言，IL-6导致APOBEC3B-UNG失衡不仅导致肝细胞基因组变异，还导致HBV变异，而变异HBV通过激活PAI-1等促癌介质构建肿瘤微环境，促进HCC逆向发育。我们课题组在结直肠癌、肾癌、胆管癌胆囊癌和宫颈癌中证实了该理论的广泛适用性。虽然在各种癌症中程度有所不同，但是在体细胞基因组中APOBEC3标签变异是癌症进化的驱动变异，促进绝大部分组织类型癌症的进化发育。“癌症进化发育学”为癌症预防和特异性治疗提供基本线索，如通过有氧运动、抗病毒等措施可以降低因衰老、慢性感染和代谢综合征导致的炎症微环境，消除癌症进化发育的“土壤”，通过针对肿瘤进化主要信号途径进行干预或对肿瘤微环境免疫细胞激活，促进新型靶向和免疫治疗方案的建立和创新应用， 对恶性肿瘤特异性预防和治疗均有重要指导作用。