2021年度吴阶平医药创新奖获奖者杨正林：深耕检验医学 毕生追求之所在

2021年度吴阶平医药创新奖获奖者杨正林：深耕检验医学 毕生追求之所在

 “高尚的医德，精湛的医术，艺术的服务”，是吴阶平院士提出医生的3项标准。这一标准始终激励影响着一代又一代医学工作者。新晋当选的中国科学院院士、四川省人民医院院长的杨正林教授，亦有自己的独到感悟，“在面对患者时，医生应尊重生命，全心全意为患者服务。医学博大精深，医生唯有孜孜不倦地刻苦专研，才能领悟其真谛。没有感情的机械服务是不能得到患者的信任与认可，医生也应是耐心的倾听者、细心的观察者和敏锐的交谈者帮助患者战胜疾病。”

身为四川省人民医院院长，杨正林与班子成员携手为医院的高质量发展谋篇布局。同时，他作为临床检验诊断学和临床遗传学领域的顶级专家，还带领科研团队长期立足临床，在视网膜疾病致病机制、分子诊断和防治领域取得了系统性和创新性的研究成果，广泛用于疾病的诊断和防治，正因如此，杨正林荣获2021年度吴阶平医药创新奖。

您为何会选择从医？后来又为什么选择深耕临床检验诊断学？

亲人的病痛带给整个家庭的惶恐不安，和无能为力的情感牵挂历久弥新，也成为我立志从医的力量源泉。

专业的选择是挺偶然的，但深入学习后发现了这个职业的重要性和强大的社会责任。因为很多疾病在治疗前必须要诊断清楚，现在我们针对疾病的预防，也需要准确诊断。临床检验诊断学在疾病诊断和防治中起着重要作用,除了耳熟能详的新冠肺炎病毒“核酸检测”外,还包括上千个项目。准确快速的检测结果，是医生治病救人的必要条件。

然而检验行业还是有很多的问题亟待我们解决：需要更多疾病和健康相关的灵敏和特异的检查标志物；需要更多快速、微量、便宜的检测手段。有很多的疾病目前并没有很好的疾病预测和疗效评估的指标；没有针对个人的遗传特征的精准检测指标等等一系列的问题。而正是这些问题与挑战，促使我不断地进步与探索。深耕检验医学，无关金钱荣誉和地位，只是我的梦想，毕生追求之所在。

您和团队为何会聚焦视网膜疾病致病机制，进行科研攻关？

每个人的基因组里有数百万个变异位点，这些变异有些影响功能,有些不影响，而医生在疾病基因研究工作中，最困难的挑战是从海量的变异信息中，找到真正的致病突变并证明其致病性，宛如大海捞针。因此，数据分析和功能研究就特别重要。为解决这一问题，我们运用高通量测序技术，对所收集的大量样本进行测序分析，建立数据库，进行大数据分析挖掘，结合基因负载参数，确定疾病基因及其突变位点。再利用分子生物学技术、细胞生物学手段以及基因敲除/基因修饰细胞模型、动物模型进行基因功能和突变生物学效应研究，明确致病基因的致病性和分子机制。值得一提的是，疾病致病机制研究也很有挑战，特别是遇到基因功能不明确的情况，研究难度很大。复杂的研究背后，是研究结果最终回归临床，应用于相关疾病诊断和防治，真正地造福百姓。

对疾病相关基因及致病机制的关注与研究，其实与我个人生活经历有关。我出生在偏远山村，曾见过盲人生活的艰难，内心很痛苦，总想为他们做点什么。大学毕业后到四川省人民医院工作，我在门诊也会遇到遗传性致盲的患者。往往同一家庭多人患病，患者和家属都不理解为什么会遗传，导致心理负担过重。他们迫切地想知道致病原因和疾病预防和治疗办法，接诊医生却无法回答。20多年前，我到美国访学时，学习了疾病基因鉴定相关的新技术，掌握了致盲眼病的致病机制研究技术，就想把新技术应用到临床工作中，找到这些患者的致病基因，了解这些基因的功能和背后的致病机制，探索着进行早期精准诊断，技术干预的研究，同时也开展了疾病的遗传咨询。

您和团队是如何发现并阐明PRD新致病基因和发病机理？如今，研究成果是如何在临床诊疗中进行转化？对患者而言，现实意义是什么？

PRD，是Pediatric Retinal Dystrophy的简称，指的是发生在小儿视网膜发育过程中的异常性疾病，我们团队所研究的小儿视网膜病变主要包括家族性渗出性玻璃体视网膜病变,视网膜色素变等，前者主要影响视网膜血管发育而致盲,后者主要是光感器细胞的死亡为特征,这两类疾病均为严重的遗传性疾病，但由于不同患者的疾病临床症状偏差较大，使得临床上诊断困难，因此需要借助遗传学的手段辅助疾病的诊断。我们主要通过全外显子组、全基因组测序技术，结合生物信息学分析手段，鉴定PRD的致病新基因，并构建动物/细胞模型，在体内和体外水平探讨基因突变在疾病发生中的作用机制。

目前，鉴定到的基因突变已申请专利，应用于疾病的鉴别诊断,包括早期诊断、产前诊断和指导治疗和预防。致病机制的明确，也为将来基于基因编辑技术的精准医疗手段的开发奠定了基础。对于怀孕的患者而言，可以在产前诊断中确定胚胎是否存在可能的致病性突变。对于已经患病的患者而言，可以更加快速精确地对疾病进行诊断和精准治疗，同时，让患者充分了解自身的疾病发病原因和遗传方式，避开可能的致病突变，做到优生优育。

年龄相关性黄斑变性（下称AMD）在我国的发病情况如何？您和团队建立的以基因组标记结合环境因素的AMD风险评估体系是什么？

AMD是老年人不可逆致盲的主要原因，55岁以上人群的发病率约为7%，而随着我国经济发展和生活水平提高，其发病率可能会越来越高。

AMD以视网膜色素上皮细胞死亡和血管异常增生为主要特征，其早期表现为中央视力下降，晚期出现中央视野丢失，最后致盲。我们通过大样本多中心、全基因组关联分析和外显子组测序、大数据解析等结合，系统研究AMD的易感基因及其致病机制，形成了一个较为完整的环境和遗传相互作用导致AMD的致病机制模型。我们的研究除了基础研究上的创新外，更为重要的是争取在临床诊断和防治上的应用。我们正在做并将还要继续做的，就是建立“AMD风险预测和防治体系”，降低AMD发病率，提高疗效。传统的老年黄斑变性诊疗模式，主要是针对患者症状、体征，进行眼底照相和造影等检查，确诊时往往已是病变晚期，治疗极其困难。我们根据前期研究的成果，建立了适合中国人群的“AMD早期基因检测方法”，初步形成以基因组标记物为主并结合环境因素的“AMD风险预测综合评价体系”。通过早期基因检测，进行人群筛查，早发现、早干预、早治疗。

包括：1.根据基因型和单倍体型的结果，综合评估AMD患病风险，将人群分为高、中、低风险三类。对高风险人群，定期进行眼科检查，及早发现，实施个体化治疗，并采用针对性的预防措施，对中风险人群采取相应的建议性预防，将会明显降低AMD的发病率、病程进展以及致盲率。2.为新药的开发提供重要的信号通路和靶点,同时可以指导AMD的个体化治疗。

相较于传统的青光眼防治手段，您和团队揭示了脂代谢在青光眼中的重要作用，为青光眼防治提供的新思路，创新点是什么？

我们发现抑制内源胆固醇合成可以防止ABCA1功能缺陷引起的视神经节细胞丢失。青光眼是全球范围内无有效治愈方法的不可逆失明的首要因素，而开角型青光眼（POAG）是其主要形式。最近，我们和其他研究小组独立发现，ABCA1上游的遗传变异与POAG密切相关。

ABCA1通过调节胆固醇外排和高密度脂蛋白（HDL)颗粒的生物发生，在机体胆固醇稳态中发挥关键作用。在本研究中，我们发现POAG患者的白细胞ABCA1表达较低，胞内胆固醇升高，血清中的HDL降低。小鼠敲除Abca1基因后不能形成高密度脂蛋白，导致视网膜胆固醇水平升高。使用人工智能(AI)程序计数视网膜神经节细胞(RGCs)，结果显示Abca1缺陷小鼠随着年龄的增长逐渐失去视网膜神经节细胞。单细胞RNA测序(scRNA-seq)显示Abca1敲除视网膜中的神经节细胞存在异常的氧化磷酸化，以及mTORC信号通路被激活和自噬被抑制。调节细胞内脂代谢和转运，有利于保护RGC免于死亡。

荣获2021年度吴阶平医药创新奖，您有何感想？

感谢吴阶平医药创新奖评委对我的认可，这是一种鼓励与动力，也是一种压力，激励我今后取得更多原创性、系统性的研究成果，更好地为临床服务。同时，也感谢我的研究团队，我们所取得的每一项成果都离不开团队所有成员的辛勤付出，我认为这个奖也是对团队工作成绩的认可和鼓励。